پتانسيل غشايي فيبر ماهيچه بايد بين پتانسيل هاي تعادلي cl^- (در غشاء سطحي) و k⁺ (در غشاء توبولي) متعادل گردد.

از طريق مطالعه ي بزميوتوني بود كه "ليپكي" و "بريانت" توانستند يك نفوذ ناپذيري cl^- (ناتراوايي) مشابهي را در ماهيچه هاي بيماران تشخيص دهند كه به خاطر اختلال ژنتيكي مادرزادي ميوتوني بود.

اختلال بسيار جالب و مشابهي در موش ها وجود داشت كه توسط يك ژن جهشي ايجاد مي شد و حيوانات كاملا فلج مي شدند. اين وضعيت با نام كژزادي (بد شكلي) ماهيچه اي شناخته مي شود.

فيزيولوژي عملي

 كانال Na⁺  مي تواند توسط عوامل متعددي تحت تاثير قرار گيرد و اين كانال و ديگر كانال ها مي توانند به خاطر اختلالات ارثي دچار نقص شوند.

كانال هاي Na⁺ توسط بي حسي موضعي و سموم بيولوژيكي مسدود مي شوند سالهاست كه اين مساله مشخص شده كه وقتي كوكائين در اعصاب پيراموني و يا در غشاء مخاطي استفاده شود مي تواند موجب بي حسي و فلجي شود. مشتقات كوكائين مثل پروكائين و زيلوكائين، به عنوان بي حس كننده هاي موضعي به كار برده مي شوند و اثرشان از طريق مسدود نمودن كانال هاي Na²⁺ ايجاد مي شود. اگر چه اين عوامل قوي هستند اما اثر كمتري نسبت به بعضي از سموم به طور طبيعي ايجاد شونده دارند كه مي توانند موجب مرگ شوند. تترودوتوكسين (TTX) توسط يك ماهي پف كننده ي ژاپني ترشح مي شود. اثرات سمي آن توسط چيني ها شناخته شده بود و در دارونامه گياهي خود آن را "پن تي سو" (pen-t'so) مي ناميدند (اين دارونامه در زمان امپراطور شن نونگ نوشته شد). يكي از قربانيان ماده ي سمي TTX، دريانوردي به نام كاپيتان جيمز كوك بود كه خوشبختانه نجات يافت و امكان محاسبه ي ميزان فلج و از دست رفتن حس كه به آن گرفتار شده بود را ميسر كرد.

ساكسي توكسين (STX) ديگر مسدود كننده ي كانال Na+ استكه توسط نوعي جلبك دريايي ترشح مي شود با نام "گونيالوكس كاتانلا". وقتي كه جلبك ها در دريا زياد مي شوند يك "جريان قرمز" ايجاد مي كنند و باعث هجوم حلزون هاي صدف دار مي شوند وقتي كه توسط حلزون ها خورده مي شوند موجب فلج و مرگ مي شود. باتراكاتوكسين، نيز موجب فلج شديد مي شود كه در پوست يك قورباغة جنوب آمريكا ترشح مي گردد. ديگر مواد سمي كه موجب اختلال در كانال هاي Na+  از طريق باز نگهداشتن آن ها مي شوند نيز مي توانند كشنده باشند. بنابراين نيش دم عقرب و ترشح بزاق روي مي دهد. بي حسي و انقباض ماهيچه اي ايجاد مي شود و همراه با بي قراري و افزايش تنگي نفس مي باشد و درد در شكم و قفسه ي سينه، همراه با استفراغ و سرانجام در موارد شديد، تشنج ها و بيهوشي موجب مرگ مي شود.

آكونتين سم ديگري است كه موجب باز نگهداشتن كانال Na⁺ مي شود اين آلكالوئيد در "مانكشود" كه يك گياه وحشي با گل هاي آبي است و در اروپا و آمريكاي شمالي وجود دارد. خوردن آن باعث خارش و بي حسي دهان، گلو و پوست مي شد. بي قراري، عدم تعادل، استفراغ، اسهال و تشنج نيز ايجاد مي شود. علايم مشابهي نيز از خوردن "وراتريدين" يكي از آلكالوئيدهاي ترشح شده توسط گياه شبيه به خريق سفيد، ايجاد مي شود.

مواردي از فلج مي تواند در يك اختلال ارثي نادر اتفاق بيفتد عارضه ي خانوادگي (ارثي) فلج دوره اي هيپركالميك (كه با عنوان فلج موضعي ارثي يا سندرم گامستورپ نيز شناخته مي شود) كه افراد مبتلا به آن مستعد حملات ضعف ماهيچه اي هستند. اين اختلال توسط يك ژن غالب غير جنسي به ارث مي رسد و در نتيجه هم زنان و هم مردان را تحت تاثير قرار مي دهد. حملات فلج در طي روز اتفاق مي افتد و مي تواند در اثر استراحت پس از ورزش سنگين، روزه داري يا به طور تشخيصي به خاطر خوردن k⁺ ايجاد شود. ضعف ماهيچه ممكن است قبل از سفت شدن آن اتفاق بيفتد به خاطر ايجاد خود به خودي پتانسيل عمل توسط فيبرهاي ماهيچه اي (ميوتوني) در حالي كه ضعف در ماهيچه همراه با افزايش غلظت k⁺ در پلاسما مي باشد يعني مقدار آن به 6 تا 7 mM مي رسد، حملات از 1 تا 3 ساعت طول مي كشند و موجب فلج كامل ماهيچه هاي درگير نمي شود. در بيماري كه مبتلا به اين اختلال بود، "بروكس" مي توانست پتانسيل غشاء در حال استراحت را در طول حمله ثبت كند و متوجه شود كه فيبرهاي ماهيچه به شدت دپلاريزه شده اند (شكل 17-7). به علاوه آن ها نتوانستند به تحريكاتي كه از طريق ميكرو الكترود درون سلولي ايجاد شده بود، پاسخ دهند.

متعاقبا در يك نمونه ي جدا شده از ماهيچه ي بين دنده اي از يك بيمار ديگر، لمن و هورنت دريافتند كه نقص در فيبرهاي ماهيچه اي به خاطر وجود يك كانال Na⁺ غير طبيعي بود كه در پاسخ به دپلاريزاسيون ماهيچه اي يا افزايش هاي جزئي در غلظت k⁺ باز شده بود، اما در ناتواني در غير فعال كردن متفاوت بودند يعني كانال بازماند. اخيرا ارتباط بسيار محكمي در يك شجره نامه ي بزرگ، بين آسيب پذيري در ضعف دوره اي و ژن كانال Na⁺ در كروموزوم 17 انساني يافت شده است. اين ارتباط نشان مي دهد كه كانال Na⁺ غير طبيعي در اين شرايط داراي نقص ملكولي است. كارهاي اخير نشان داده كه يك جايگزين آمينو اسيد در آن بخش از پروتئين مرتبط با بخش هاي S₅ و S₆ وجود دارد. اين موضوع و انواع ديگر اختلالات كانال Na⁺ توسط رودل و ديگران بررسي شده است.

ديستروفي ماهيچه اي ميوتوني: يك نقص پمپ k⁺ - Na⁺ ؟

تا به حال هيچ گونه اختلال باليني كه قطعا مشخص باشد كه از پمپاژ ناقص k⁺ - Na⁺ به وجود آمده باشد، وجود نداشته است. با اين حال يك احتمال مشكل ميوتوني ديستروفي ماهيچه اي است. اين يك اختلال وراثتي است كه توسط يك ژن غالب اتوزومال منتقل مي شود كه در آن تخريب رشته هاي ماهيچه اي و همچنين سفتي مشخص ماهيچه ها وجود دارد. براي مثال بعد از مشت كردن دست بيماران ممكن است قبل از آن كه مجددا بتوانند انگشتان خود را سفت كنند نياز به چند ثانيه وقت داشته باشند. همانند فلج دوره اي هيپركالمي خانوادگي، سفتي يا ميوتوني ناشي از خروج همزمان پتانسيله هاي عمل توسط رشته هاي ماهيچه مي باشد. آنچه كه اين بيماري را به طور خاص جالب مي سازد، تنوع زياد نواقص باليني مرتبط است طاسي جلوي سر، هيپرستوز جمجمه، كاتاراكت، آتروفي تخمدان و بيضه، خواب آلودگي بيش از حد و ديابت مقاوم در برابر انسولين حتي سيستم مركزي اعصاب تحت تاثير قرار مي گيرد زيرا بيماران ممكن است تحت زوال ذهني فزاينده قرار گيرند و در نهايت مجنون شوند. ژن اين بيماري در كروموزوم 19 يافت مي شود و براي يك پروتئين كيناز سرين تئونين كدگذاري مي شود. چندين مشاهده حاكي از آن است كه يكي از پيامدهاي يك ناهنجاري در اين آنزيم، پمپاژ ناقص k⁺ - Na⁺ مي باشد. كاهش چند لايه در فعاليت پمپاژ k⁺ - Na⁺ در بيوپسي ماهيچة اسكلتي، افزايش غلظت Na⁺ درون سلولي در رشته هاي ماهيچه اي در حال استراحت و عدم توانايي رشته هاي ماهيچه اي براي شديد كردن پتانسيل هاي عمل خود به شكل سريع طي انقباضات از جمله سرنخ هاي مختلف مي باشد.

كانال هاي غير طبيعي cl^- نيز باعث سفتي ماهيچه مي شود.

همان طور كه اشاره شد، ميوتوني يك اصطلاح كلينيكي مورد استفاده براي توضيح سفت شدن خود به خودي ماهيچه هاست كه توسط تحريك پذيري بالاي فيبرهاي ماهيچه اي ايجاد مي شود. نقص غشاء مي تواند به خاطر باز بودن طولاني مدت كانال هاي Na⁺ (در فلج دوره اي هيپركالمي خانوادگي) ايجاد شود يا احتمالا به خاطر فعال سازي ناقص پمپ k⁺ - Na⁺ كه موجب تجمع k⁺ در فضاهاي درون شبكه اي مي گردد و دپلاريزه شدن فيبرهاي ماهيچه اي (ديستروفي ماهيچه اي ميوتوني) مي گردد. اما در ميوتوني مادرزادي، عامل سومي براي سفتي ماهيچه وجود دارد:

غشاء فيبرهاي ماهيچه اي داراي تراوايي كم نسبت به cl^- هستند. يك اختلال كانالهاي cl^-  كه اولين بار در نژادي از بزها مشخص شد. همراه با ميوتوني مادرزادي بود. اين حيوانات باهوش همه در يك گله ي كوچك در «تنسي» به دنيا آمدند و همه پاهايشان سفت مي شود و زماني كه مي خواهند بپرند با سر به زمين مي افتند. بريانت نشان داد كه مقاومت غشايي در فيبرهاي ماهيچه اي بزهاي ميوتوني در زمان استراحت به طور چشمگيري بالا بود. اين افزايش سطح بعدا نشان داده شد كه به خاطر عدم حضور اجزاء كلرايد در نقل و انتقال غشايي بود.

چگونه نقص cl^- در غشاء مي تواند موجب ميوتوني شود؟

به ياد مي آوريم كه در فيبر ماهيچه اي در حال استرراحت پستانداران و احتمالا كانال هاي cl^- بيشتري نسبت به كانالهاي k⁺ باز بودند زيرا نقل و انتقال غشايي براي cl^- چندين بار بيشتر از k⁺ است. به علاوه، هر دو نوع كانال مسئول تثبيت پتانسيل غشايي از طريق خنثي كردن افزايش كم در نفوذپذيري Na⁺ مي باشند كه در غير اين صورت ممكن است احيا كننده شوند. اين اثر تثبيتي كانال هاي k⁺ و cl^- از وجود داشتن اصطلاحاتي براي نفوذپذيري و ميزان غلظت براي هر دو يون در معادله ي گلدمن – هاوكين – كاتز براي پتانسيل غشاء در حال استراحت، مشخص مي شود. در مطالعات بعدي بزهاي ميوتوني "آدريان" و "بريانت" دريافتند كه اگر نفوذپذيري cl- در غشاء سطحي فيبر ماهيچه اي كاهش يابد، آنگاه تجمع يون هاي k+ در توبول هاي انتقالي در طي فعاليت انقباضي، يك اثر قوي دپلاريزه كننده بر فيبر خواهد داشت. اين دپلاريزاسيون متعاقبا كانال هاي Na⁺ را فعال مي سازد و موجب آغاز تحريك ها به طور خود به خودي خواهد شد.

در پي سناخت نقص كانال cl^- در بزميوتوني، ليپكي و بريانت توانستند همان فنومنون را در چهار بيمار از شش بيمار مبتلا به ميوتوني مادرزادي، نشان دهند. مطالعات در زمينه ي بيولوژي ملكولي، اثبات نهايي اين مساله كه كانال ناقص كلرايد مسئول ميوتوني مادرزادي است را امكان پذير ساخت. يك ژن غير طبيعي روي كروموزوم 7 يافت شد. در دو خانواده با عارضه ي نهفته ي غير جنسي، اين ژن براي يك كانال cl^- (clcn1) با يك فنيل آلانين براي جانشين سيستئين در يكي از نواحي تراغشايي، كد گذاري مي شد. يك جهش متفاوت همان ژن دليل بيماري بيماران با وراثت غالب غير جنسي ذكر شد. در انواع ميوتونيارثي، هيچگونه فساد فيبرهاي ماهيچه اي وجود نداشت طوري كه اين اختلال نمي توانست به عنوان ديستروفي ماهيچه اي طبقه بندي شود. به هرحال ماهيچه ها معمولا به طور كامل باز مي شوند زيرا انقباض طولاني مدت موجب هيپرتروفي فيبر ماهيچه اي مي شود. يك جنبه ي جالب اين اختلال آن است كه سفتي ماهيچه ها در صورت انقباضات اختياري مداوم كاهش مي يابد، اين شروع اين عارضه است.