علت دقيق افسردگي كاملاً شناخته شده نيست اما براساس شواهد به دست آمده مي توان چندين عامل را برشمرد:
1- وراثت 2- ساختار بيوشيميايي بدن 3- ساختار روان شناختي 4- حوادث زندگي پر استرس 5- نوسان ميزان هورمون ها 6- عوامل ديگر مانند بيماري ها و درمان هاي خاص.
وراثت
افرادي كه يكي از بستگان نزديك آنها مبتلا به افسردگي اصلي يا  اختلال خلقي  دوگانه (دوقطبي) باشند دو برابر ديگران در معرض ابتلا به افسردگي  قرار دارند.
ساختار بيوشيميايي
هر انساني ساختار شيميايي منحصر به فرد دارد. ابتلا يا عدم ابتلا به افسردگي، به ميزان مواد شيميايي مغز او و اين كه اين مواد شيميايي چگونه با سيستم عصب مركزي در تعامل است، بستگي دارد. ساختار بيوشيميايي هر فرد يك عمل تعادل ساز پيچيده است. اگر يكي از مواد شيميايي به درستي كار نكند كل تعادل و توازن به هم خواهد خورد.
مغز فرمانده بدن است. همانطور كه پيام هاي صادره از مغز (به شكل جريان الكتريكي) حركات ما را كنترل مي كند پيام هاي ديگر عواطف و احساسات ما را كنترل مي كنند. سلول هاي عصبي اصلي ترين واحد هاي مغز هستند. اين سلول هاي عصبي به وسيله فواصلي كه سيناپس ناميده مي شوند از هم جدا مي گردند. مواد شيميايي موسوم به ناقلان عصبي (NEURO TRANSMITTER) پيام ها يا علايم صادره از مغز را از بين اين سيناپس ها عبور داده به سلول هاي عصبي مختلف مي رساند.
اگر در يك ناقل عصبي نقص يا عدم توازن و تعادل وجود داشته باشد اختلالات گوناگون ممكن است رخ دهد.
ناقل هاي عصبي سروتونين، دوپامين و نورپين فراين پيام رسان هاي شيميايي هستند كه گفته مي شود، مسئول كنترل عواطف و روحيه هستند. مخصوصاً سروتونين كه در افسردگي نقش دارد. اعتقاد بر اين است كه وجود هرگونه نقصي در سروتونين يا اختلال در شيوه عمل آن اثرات منفي عميقي در روحيه و عواطف شخص بر جاي مي گذارد.
ساختار روان شناختي
گفته مي شود كه ويژگي هاي اصلي شخصيت يك فرد اغلب در سال هاي اوليه كودكي وي مشخص مي شود. يكي از اين عوامل مشخص كننده محيط زندگي فرد است. هر آنچه كه در دوران كودكي در زندگي ما رخ مي دهد به هنگام بزرگسالي اثرات ريشه اي و عميقي در نگرش و رفتار ما دارد مثلاً مورد بي مهري و عدم توجه قرار گرفتن، منع شدن از چيزي، يا مورد سوء استفاده جنسي قرار گرفتن در دوران كودكي مي تواند بعدها در نوع نگرش فرد به جهان تأثير بگذارد.
محروميت اجتماعي مانند زندگي در خانه هاي پرجمعيت، و كمبود روابط گرم با شخص قابل اعتماد مي تواند در طول زندگي بر روابط فرد با ديگران تأثير بگذارد.

حوادث زندگي پراسترس
واكنش فرد نسبت به عوامل خارجي نيز مي تواند بر ميزان مواد شيميايي مغز و كيفيت عمل آنها تأثير گذاشته و نهايتاً بر روحيه و عواطف شخص تأثير بگذارد. يك حادثه مي تواند فرد را مبتلا به افسردگي سازد. (به ويژه آن كه فردي قبلاً در اثر عوامل ديگر در خطر افسردگي بوده باشد) اين حوادث عبارت اند از 1- بيماري طولاني مدت 2- بيماري يا مرگ فرد مورد علاقه 3- طلاق  4- پايان دادن به يك رابطه نزديك و صميمي 5- رفتن به يك خانه جديد 6- مشكلات مالي يا اداري.
نوسان ميزان هورمون ها
در زنان نوسان ميزان هورمون ها مي تواند باعث افسردگي شود. اين حالات عبارت اند از سندرم پيش از قاعدگي- تقريباً 3 تا 8 درصد زنان يك هفته يا چند روز قبل از قاعدگي تحت تأثير اين سندرم قرار مي گيرند. از نشانه هاي اين حالت روحيه افسرده، نوسان روحي، اوقات تلخي، تشويش و اضطراب  است.
افسردگي پس از بارداري (زايمان)
اين نوع افسردگي با نوسان هورمون ها پس از حاملگي ارتباط مستقيم دارد، اما عوامل اجتماعي نيز ممكن است در آن نقش داشته باشد. مثلاً يك زن شاغل كه مجبور است به طور ناگهاني به دور از محل كار خود در منزل بماند و روز را به تنهايي و با كودك خود سپري كند ممكن است احساس افسردگي و انزوا به وي دست بدهد.
افسردگي در دوران يائسگي
ممكن است زنان در اين دوران به علت آنكه قدرت توليد مثل خود را دست داده اند دچار اندوه شوند و از طرف ديگر ممكن است رفتن فرزندان بزرگسال از خانه، مادر را دچار افسردگي كند.
عوامل ديگر
عوامل ديگري كه ممكن است منجر به افسردگي شوند عبارت اند از:1- مصرف مواد مخدر و الكل 2- استفاده از برخي داروها مانند استروئيد يا داروهاي مربوط به فشارخون 3- بيماري هاي خاص مانند پركاري غده تيروئيد يا مشكلات عروقي 4- تحليل انرژي، از دست دادن انرژي ذهني و جسمي كه معمولاً ناشي از كار طولاني مدت و يا تعهداتي است كه فرد بر روي دوش خود احساس مي كند.